Nella prima metà del settecento già esisteva una piccola nicchia dedicata alla Madonna, sulla via per La Mena, che portava verso il mare, a Bari. Il buon altamurano che là doveva recarsi si fermava con il traino davanti a tale edicola per una preghiera, perché il suo cammino fosse sicuro.

Il 9 giugno 1747 il canonico Giambattista de Nicolai, avendo avuto un suolo in dono dalla vedova Selvaggi Angiola, dove era l’edicola, vi costruì una cappellina a forma di croce greca e, probabilmente in quel tempo, fu dipinta in affresco l’immagine della Madonna del Buoncammino.

Nel 1844 il canonico Tommaso Carlucci all’antica cappellina affiancò, senza distruggerla, una cappella più grande, con la volta a botte, dotata di organo e arredi sacri. Per soddisfare la devozione popolare di coloro che percorrevano la strada verso Bari, fu aperta una porta laterale, con architrave e stipiti in pietra, e uno spioncino attraverso il quale si poteva vedere l’immagine della Madonna, ed invocarla. Verso il 1950 il sacerdote Paolo Colonna dotò la Cappella di un’abside e costruì una sagrestia più grande.

I padri Barnabiti, che negli anni sessanta avevano assunto la cura pastorale del santuario, aggiunsero due cappelle laterali: la prima, la più grande, dedicata al Sacro Cuore, e l’altra, più piccola (dove prima era l’affresco della Madonna), ma abbellita di marmi, che ora conserva la statua della Madonna. L’affresco della Madonna, divelto dal muro, fu restaurato dai pittori Silvio e Pio Eroli di Roma nel 1969, e collocato degnamente al centro dell’abside.

La cura del santuario, dopo che i Barnabiti l’avevano lasciata, fu affidata nel 1995 agli Oblati del Divino Amore di Roma, che la lasciarono nell’anno 2000. Da allora la cura è affidata ai Missionari Monfortani. Verso la fine degli anni novanta del secolo scorso, ebbe inizio una nuova costruzione, che per vari motivi fu interrotta poi per alcuni anni. Ripresi i lavori nel 2006, furono ultimati nell’anno 2010. La nuova aula liturgica, con vocazione polifunzionale, fu inaugurata con l’apertura solenne del Primo Sinodo Pastorale Diocesano, il 7 settembre 2010. Circa la venerata effige venerata dalla comunità cristiana di Altamura, si hanno poche notizie certe.

Una delle forme privilegiate della pietà popolare sono le processioni. Essendo ovviamente impossibile portare in processione l’affresco originale, fu commissionata una statua (probabilmente due volte, essendosi rovinata la prima), probabilmente a Lecce. Secondo i gusti e la mentalità del tempo, la statua possiede la testa, le mani e i piedi di cartapesta, con strutture portanti interne, il tutto rivestito di ricchi abiti e di un manto azzurro.